乳癌 サブタイプ ki67 5

患者さんのための乳がん診療ガイドライン 2016年版. 乳がん細胞を、性質を示す指標（ホルモン感受性・HER2過剰発現・がん細胞の増殖能力：Ki-67）によって5種類に分類したのがサブタイプ分類です。薬物療法は、サブタイプに応じて適切な治療が選択されます。, ルミナル型：女性ホルモンに対する受容体（エストロゲン受容体とプロゲステロン受容体）をもつ「女性ホルモン受容体陽性乳がん」の大部分と一致する乳がんのこと, HER2陽性：がんの増殖に重要な役割を果たしているHER2受容体が過剰に発現しているタイプの乳がんのこと, トリプルネガティブ：2つの女性ホルモン受容体（エストロゲン受容体とプロゲステロン受容体）とHER2受容体をもっていない乳がんのこと, 日本乳癌学会 編. ã˜ã¦Luminal(以下ルミナル)と呼ばれ、乳がん全体の60～70％程度を占めるもっとも多いサブタイプです。, ● ルミナルA様増殖能力が低いルミナルA様は、典型的なホルモン受容体陽性乳がんといえます。ホルモン受容体をもつ乳がんは、女性ホルモンをエサとして増殖するため、ホルモン療法が推奨されます。なお、リンパ節転移が4個以上ある場合など、がん細胞の悪性度が高い場合は再発リスクが高くなるため、化学療法の追加が考慮されることもあります。, ● ルミナルB様このサブタイプは、ルミナルA様と同様にホルモン療法が効果的ですが、ルミナルA様に比べて増殖能力が高いため、多くの場合ホルモン療法に加えて化学療法も行います。化学療法を実施する場合にどのようなレジメンが良いかについては、再発のリスクなどを考慮して選択します。, このサブタイプはホルモン受容体とHER2のどちらも陽性であるため、ホルモン療法と抗HER2療法ともに効果が期待できます。また、抗HER2療法を行う場合には、化学療法を併用することが推奨されています。, ホルモン受容体陰性でHER2陽性の乳がんは、乳がん全体の10％程度を占めます。ホルモン受容体をもたないため、ホルモン療法の効果は期待できません。抗HER2療法と化学療法の併用が推奨されています。, トリプルネガティブと呼ばれているサブタイプで、攻撃の標的となるホルモン受容体とHER2タンパクのいずれも持たないタイプです。通常、化学療法を行います。また、PD-L1陽性のトリプルネガティブ乳がんに対する新しい治療選択肢として「免疫チェックポイント阻害薬」が登場しました。PD-L1は、がん細胞に発現し、免疫細胞に発現している免疫チェックポイント分子と結合して、がん細胞が攻撃されないように働く物質です。, サブタイプ分類は、本来遺伝子検査の結果によって分類されます。しかし、遺伝子検査は費用もかかり、すべての患者さんで行うことは大変なため、遺伝子検査の代わりに生検や手術で採取されたがん細胞を免疫染色で調べる方法（免疫組織化学法）によって便宜的に分類されます。, そのため、免疫組織化学法によるサブタイプ分類は、本来の遺伝子検査によるサブタイプ分類と必ずしも一致するわけではないので、結果の解釈には注意が必要な場合があります。しかし、実際の治療方針は免疫組織化学法の結果に基づいて決定されているので、気にしすぎるのは望ましくありません。, St. Gallenコンセンサス会議とは、2年に1回スイスのSt. 2015；154（2）：275―86. 乳がんは,ホルモン感受性やher2過剰発現やがん細胞の増殖能力によって5種類のサブタイプに分類されます。サブタイプ別に推奨される薬物療法について解説します。がん研究会有明病院 乳腺センター 乳腺内科 医長 原文堅先生監修。 ・Ki67の評価方法はいまだ標準化されていない。, Ki67はG0期以外の細胞周期において，核に発現し，細胞増殖能を示すとされ，現在はIHC法で検索されている。近年，ザンクトガレンコンセンサス会議で取り上げられ，ER陽性乳癌のサブタイプ分類の指標にKi67が採用されるなど，注目されているバイオマーカーである。, 術後薬物療法を受けていないpT1pN0の患者群（n＝346）において，Ki67は独立した予後因子であったとする報告がある〔DFS；HR 3.7（95％CI 1.8-7.9，p＝0.001）〕1）。また，術後薬物療法として化学療法は施行せず，タモキシフェン（一部はアロマターゼ阻害薬へ変更）を投与されたER陽性・HER2陰性のハイリスク閉経期／閉経後の患者群238人の解析で，Ki67高値（14％以上）は独立した予後不良因子であった〔DFS；HR 2.06（95％CI 1.28-3.32，p＝0.003），OS；HR 1.74（95％CI 1.13-2.60，p＝0.01）〕2）。, 43の研究，15,790人を対象としたメタアナリシスでは，多変量解析において，HRの要約推定量は，出版バイアスを補正した後もOSで1.42（95％CI 1.14―1.77），DFSで1.76（95％CI 1.56―1.98）と算出された3）。, 1,331例の乳癌患者の解析を行ったわが国の研究では，ER陽性・HER2陰性の患者群（n＝971）においてKi67は予後因子であったが，それ以外のサブグループではその意義は認められなかった4）。, 以上のように，数多くの研究でKi67と予後との関係が示されており，Ki67が予後因子であることはほぼ確実である（乳癌診療ガイドライン①治療編2018年版，薬物CQ12参照）。特にER陽性・HER2陰性乳癌において，Ki67低値例（luminal A―like）は良好な予後が期待されるため，術後治療は内分泌療法が中心となる。一方，Ki67高値の場合（luminal B-like）は予後不良と予測されるため，内分泌療法に加えて化学療法を行うか検討が必要である（病理：総説1参照）5）。, リンパ節転移陰性の乳癌患者に対する術後薬物療法として，内分泌療法単独と化学内分泌療法とのランダム化比較試験であるIBCSG Trial Ⅷ（閉経前），Ⅸ（閉経後）に参加した2,732人中1,924人を対象とした解析では，すべての治療群において高いKi67（カットオフ値19％）はDFSの悪化につながっていた〔閉経前；HR 1.66（95％CI 1.20-2.29，p＝0.002），閉経後；HR 1.60（95％CI 1.26-2.03，p＜0.001）〕が，術後薬物療法として内分泌療法に化学療法を加えるべき利点をKi67で予測することはできなかった6）。, リンパ節転移陽性乳癌患者を対象とした4つのランダム化比較試験（PACS 01，BCIRG 001，WSG-AGO，BIG 02-98）のプール解析では，タキサンが投与されたER陽性かつKi67高値の患者群でDFSが改善しており，ER陽性乳癌ではKi67がタキサンの効果予測因子である可能性がある〔HR 0.74（95％CI 0.64-0.86，interaction test p＝0.01）〕7）。, 閉経前ホルモン受容体陽性乳癌に対する術後内分泌療法（タモキシフェン±卵巣機能抑制，エキセメスタン＋卵巣機能抑制）のランダム化比較試験（TEXT and SOFT試験）の解析において，Ki67は治療内容決定のマーカーとはならないとされた8）。, 以上より，リンパ節転移陽性のER陽性乳癌において，Ki67はタキサンの効果予測因子である可能性があるが，術後薬物療法の治療効果予測因子としてのKi67のエビデンスは十分ではない。, 術前化学療法に関して，遠隔転移のない浸潤性乳癌552例を対象とした研究では，Ki67は病理学的完全奏効（pCR）の独立した予測因子であった〔OR 3.5（95％CI 1.4-10.1，p＝0.01）〕が，その意義はサブタイプ分類により異なっていた。また，同研究ではKi67は独立した予後因子でもあった〔OS；HR 8.1（95％CI 3.3-20.4，p＜0.0001）〕9）。一方，手術可能な原発性乳癌（n＝250）に対して，dose―denseのドキソルビシン＋ドセタキセル±タモキシフェンで術前化学療法を施行した場合のpCRと臨床病理学的因子の関連を検討した研究では，Ki67はpCRの予測因子ではなかった10）。, Jonesらは術前化学療法を受けた手術可能もしくは局所進行乳癌患者175人について，治療前のKi67は単変量解析においてpCRの予測因子であったが，多変量解析ではその意義を失ったと述べている。さらに，治療前のKi67は独立した予後因子ではなかった11）。, また，術前化学療法後の残存腫瘍のKi67が予後因子であるという報告も散見される12）。, したがって，現時点では，Ki67の術前化学療法の効果予測因子としての意義は，研究によりさまざまで，一定の見解が得られていない（乳癌診療ガイドライン①治療編2018年版，薬物CQ12参照）。また，すべての乳癌においてpCRが予後の改善と関連するわけではないため，pCRを予測することの臨床的意義が不明であることにも注意が必要である。術前内分泌療法については，診断時，治療開始後2～4週，手術時（8週以降）のそれぞれの時点のKi67の値や，その変化が予後や治療に対する反応性と関連すると考えられ，治療方針決定におけるKi67検索の有用性が検討されている13）。, Ki67の評価方法はいまだ標準化されていない。International Ki67 in Breast Cancer Working Groupは，IHC法によるKi67の検索結果は対象検体の固定状態の影響を受けやすく，固定方法についてはASCO／CAPのホルモン受容体やHER2検査のガイドラインに準拠すべきとしている。Ki67評価の標準化へ向けて，同グループは一次抗体としてMIB-1を提示し，マイクロウェーブによる抗原賦活化が必要であるとしている。評価方法としては，評価細胞数に対する陽性細胞数の割合をパーセンテージで表すラベリングインデックス（labeling index；LI）を用いることを推奨している。評価する癌細胞の数は，少なくとも500～1,000個，癌細胞の核が染色されていれば陽性と判定され，染色強度は問わない。予後予測の目的で評価する場合には，評価部位は浸潤巣の辺縁部とするべきであるとしている。また，明らかなホットスポットが認められる場合には，それらを含めて評価すべきであると述べている13）。, Ki67 LIの分布はサブタイプによって異なる。Ki67 LIの高低を判断するカットオフ値は，評価方法が一定していない現時点では設定が困難であるが，ER陽性・HER2陰性乳癌では，多くの研究結果から，10～30％の間にカットオフ値が存在すると考えられる。しかし，カットオフ値前後の鑑別が妥当であるかの判断は難しい。さらに，この範囲は病理医間の判定の一致率や再現性が低いと考えられるため14），Ki67 LIが10～30％の場合には，術後治療の判定材料に用いるべきではない。Ki67 LIが10％未満の場合はluminal A―like，30％以上の場合はluminal B―likeと判断して差し支えないと考えられる。また，十分なデータを所有している施設であれば，その解析を行うことで自施設内での設定・運用は可能であろう。, 自動画像解析装置による測定が有用であるとの報告もあり15），再現性の担保や病理医の負担軽減の観点からも，今後の発展が期待される。, PubMedで“Breast Neoplasms”，“Neoplasm Invasiveness”，“Ki―67 Antigen”，“Biomarkers，Tumor”，“Prognosis”のキーワードで検索した。検索期間は2014年1月～2016年11月までとし，235件がヒットした。ハンドサーチによる検索も追加した。, 1）Synnestvedt M, Borgen E, Russnes HG, Kumar NT, Schlichting E, Giercksky KE, et al. 日本臨床腫瘍学会、日本癌治療学会 ［PMID：18230798］, 7）Sonnenblick A, Francis PA, Azim HA Jr, de Azambuja E, Nordenskjöld B, Gutiérez J, et al. Standardized Ki67 diagnostics using automated scoring――clinical validation in the GeparTrio breast cancer study. PLoS One. J Natl Cancer Inst. Predictive value of tumor Ki―67 expression in two randomized trials of adjuvant chemoendocrine therapy for node―negative breast cancer.

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